最新!卵巢早衰发生机制及其防治策略的研究进展

卵巢衰老(ovarian aging)是一个与卵泡数量和质量下降紧密相关的生理现象，它表现为月经周期的混乱甚至停止，生育能力逐渐减弱，最终可能导致绝经。卵巢衰老通常可以分为两种类型：生理性卵巢衰老和病理性卵巢衰老(早期卵巢功能衰竭或POF)。生理性卵巢衰老是女性正常的生理过程，随着年龄的增长而逐渐发生的卵巢功能下降。而病理性卵巢衰老，也就是POF，通常发生在年龄较轻的女性群体中，受到遗传、环境、免疫、氧化应激或外部伤害等多种因素的影响。

当前，许多女性因工作压力等因素错过了最佳的生育年龄，另外还受到环境污染等多种因素的影响，从而加速了卵巢衰老的过程，有时甚至导致POF的发生。这一现象显著增加了不孕和异常妊娠的发生率，进而影响了全球和中国的生育率。因此，研究POF的发病机制以及探索延缓卵巢衰老的有效策略对改善女性的生育能力和减少不良妊娠结果非常重要。

本文基于最新的国内外研究成果，综述了多种因素对POF的影响，旨在为更深入了解POF及其相关全身多系统疾病的预防和治疗提供新的思路，同时也为优生优育提供一定的参考价值。

一、POF发病的影响因素

目前的研究表明，POF的发病受多种因素的影响，包括遗传、免疫、环境、氧化应激、慢性炎症等，而一些不健康的生活习惯，如吸烟、过度饮酒和熬夜等，也可能加速卵巢衰老的进程。然而，在临床实践中，POF通常是由多种因素共同作用导致的，具体病因目前尚不完全清楚。

1、遗传因素

包括基因突变、表观遗传调控、DNA损伤、端粒酶变化和线粒体功能异常等。通常情况下，体细胞DNA非常稳定，携带着机体的遗传信息。染色体数量、结构和片段的异常，以及单个核苷酸位点的突变可能导致卵巢功能异常。一些研究发现，HELQ基因的纯合错义突变可能通过影响DNA损伤修复导致原发性卵巢功能不全(POI)。不过，这种基因突变在汉族POI患者中的发生率非常低。

此外，机体还可以通过表观遗传调控来影响POF的进程。DNA甲基化、组蛋白修饰和长链非编码RNA(lncRNAs)与卵巢储备功能下降(DOR)相关。N6-腺苷酸甲基化(m6A)是mRNA上最常见的碱基修饰方式，在氧化应激和炎症等因素的影响下，机体可以通过降低卵巢颗粒细胞中去甲基化酶FTO的表达来增加细胞内m6A修饰，从而促进POF的发生。

研究还发现，一些lncRNAs在卵巢颗粒细胞的增殖和凋亡过程中起着重要作用，比如lncRNA-Amhr2调控抗苗勒管激素(AMH)的分泌，而lncRNA A-30-P01019163可能通过促进颗粒细胞的增殖和凋亡来影响卵巢的发育。这些结果表明，lncRNA在POF的发病过程中扮演着重要角色。

DNA损伤在POF的发病中也起着重要作用。一方面，DNA损伤可能导致染色体异常和基因突变，从而影响卵母细胞的质量。另一方面，DNA损伤还可以通过激活p53、p16INK4a、p21等信号通路来抑制卵泡的发育和成熟，增加卵泡凋亡的发生率，导致卵母细胞数量减少和质量下降，从而促进POF的发生。损伤修复通路的异常也会影响生殖细胞的基因组稳定性，进而影响卵巢储备。虽然氧化应激、热量限制等途径可能通过激活FOXO3信号通路来导致卵泡中的DNA损伤积累，但关于DNA损伤如何导致POF的具体机制目前尚不清楚。

端粒位于染色体的末端，可以保护染色体的完整性，维持基因组的稳定性。端粒酶的活性可以调节细胞中端粒长度的平衡，从而促使细胞正常进行分裂。因此，端粒缩短和端粒酶的异常对于分裂活跃的细胞，如生殖细胞、癌细胞和干细胞等，都会产生不良影响，降低细胞的增殖和分化能力，加速衰老，诱导细胞凋亡。有研究发现，卵巢的端粒酶活性会随着年龄的增长而下降，而一些POF患者的卵巢细胞中的端粒长度相对于同龄正常卵巢的患者来说更短，这表明端粒缩短可能在POF的发病中发挥着重要作用。

在2021年的研究中，发现醋酸盐可以提高端粒附近组蛋白H4K16的乙酰化水平，导致去乙酰化复合物从端粒区域滑落，破坏端粒异染色质结构，从而特异地加速衰老发生。端粒缩短被认为是衰老的一个标志，但通过基因治疗等方法维持端粒长度，重建卵巢功能、延缓女性生殖衰老甚至延长寿命，这有望成为生殖医学和生命科学研究领域的热门课题。

线粒体位于卵母细胞中，拥有自身的DNA(mtDNA)。线粒体是内源性活性氧的主要产生源，对氧化磷酸化、细胞周期、钙稳态、衰老和凋亡等生物过程起着关键作用。当线粒体功能受损时，可能导致能量代谢紊乱，限制卵泡的发育和成熟，从而导致卵巢储备功能下降。在疾病状态或长期刺激下，线粒体DNA的突变可能会积累到一定程度，触发细胞自噬过程，导致线粒体总量减少，增加还原型辅酶Ⅰ/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)比例，进一步加剧氧化还原，从而诱导POF的发生。

2、免疫因素的影响

免疫系统在卵巢衰老(POF)的调控中起到了关键作用，具体包括自身免疫反应和免疫抗体、以及免疫细胞介导的免疫应答，这些因素都可能对卵巢组织产生不可逆的破坏。

自身免疫反应是指免疫系统错误地攻击正常的卵巢组织或细胞，这种攻击可能导致卵巢组织的受损和功能的下降，进而使卵巢提前进入衰老状态。尽管自身免疫反应的具体触发原因尚不完全清楚，但与遗传、环境因素和生活方式可能相关。有研究表明，吸烟、过度饮酒、饮用咖啡和不良的营养习惯等因素都可能增加自身免疫反应的风险。当机体受到感染、药物反应或自身免疫反应的影响时，免疫抗体和免疫细胞介导的免疫应答可能会对卵巢的正常生理结构和功能造成不可逆的损害。

此外，纤维化是一个与免疫系统有关的病理过程，可以在肺、脾脏、肝脏和卵巢等多个全身器官中发生。当卵巢受到损伤，例如卵巢异位囊肿、多囊卵巢综合征、不安全的人工流产手术等情况下，如果纤维化修复过程中促纤维化因子与抗纤维化因子的平衡失调，那么纤维化过程将持续进行，导致卵巢的正常生理结构受到损害。如果不采取及时有效的治疗措施，纤维结缔组织将大量增生，不仅使卵巢失去结构的完整性，还会导致功能逐渐减退，最终可能引发卵巢衰竭。

3、炎症因素的作用

当机体长期处于慢性炎症环境中时，白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)等炎症因子的过度表达可能导致机体持续处于高度的促炎状态，从而诱导女性卵巢组织发生不可逆的病理改变。目前已有证据表明，TNF-α、IL-6和PGE2等因子与卵巢储备的下降有关。随着年龄的增加，这些炎症因子在老化的器官中的血清水平显著上升，尤其在POF小鼠的卵巢中上升更为显著。然而，通过使用抗炎化合物进行治疗后，受损的卵巢功能得以修复。这提示我们也许可以通过抗炎疗法来预防和治疗POF的发生。

4、环境因素对卵巢健康的影响

近年来，对生殖健康的空气污染影响引起了广泛关注。大量的流行病学研究和临床试验已经证实，空气中的PM2.5微粒物质主要通过激活核因子NF-κB/IL-6途径和相关的氧化应激过程，诱导卵巢细胞凋亡，引发全身性炎症反应，从而导致卵巢储备减少，诱发卵巢早衰(POF)。此外，一些塑料袋中存在的化学物质，如邻苯二甲酸酯(PEAs)和双酚A，对人类健康也构成一定威胁。

PEAs的雌性生殖毒性作用主要影响卵巢，它们可以抑制卵泡的正常生长、干扰正常排卵过程，并干扰女性激素的合成与代谢，长期暴露可能对卵巢造成不可逆的损害。此外，研究人员发现一些食品添加剂和女性常用的护肤品中含有对羟基苯甲酸酯(PrP)，在怀孕期间，小鼠腹膜内注射人类相关剂量的PrP会加剧卵巢氧化应激、炎症和纤维化，进而激活线粒体凋亡途径，促使卵泡闭锁。

类固醇生成因子SF-1是卵巢中类固醇激素合成的重要调节因子。研究表明，大鼠在高剂量砷暴露后，SF-1启动子区的DNA甲基化水平升高，导致SF-1 mRNA表达水平降低，从而减少了类固醇激素合成关键酶的表达，影响了卵巢颗粒细胞中类固醇激素的合成，最终导致卵巢储备功能下降。这一发现揭示了环境因素如何通过影响SF-1来干扰卵巢功能。

5、细胞氧化应激对卵巢健康的影响

细胞内活性氧(ROS)包括自由基和非自由基，它们在真核细胞的常见代谢过程中产生，都含有氧原子，具有强烈的氧化能力。低浓度的ROS在促进细胞增殖和分化方面发挥重要作用，尤其在卵巢中各级卵泡的发育中起着关键作用。然而，当ROS水平过高时，会引发卵巢细胞的氧化应激反应，导致DNA、蛋白质等分子受氧化损害，最终导致卵巢早衰(POF)和相关疾病的发展。

尽管氧化应激在POF中的作用机制尚未完全阐明，但目前认为在氧化应激状态下，卵巢组织中的抗氧化酶和分子，如超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，无法有效清除ROS，导致ROS进一步积累，引发DNA氧化损伤和修复机制的不平衡，最终降低卵母细胞的发育潜力。与此同时，多种信号通路，如NF-κB、JNK、p38MAPK等，可能被激活，直接或间接地促使卵巢细胞发生凋亡和受损，从而导致POF。

内质网在细胞内蛋白质的合成、折叠和修饰中扮演着不可或缺的角色。当内质网内腔中未折叠或错误折叠的蛋白质过多积累时，某些内质网特异性分子可以感知并触发内质网应激(ERS)。持续未解决的ERS是导致POF的一个重要因素。ERS可能通过多种机制，如炎症反应、细胞凋亡、内质网膜蛋白异常、细胞周期调控失衡等，引发POF。最新研究表明，ERS可能影响血管内皮细胞的增殖和迁移，从而影响卵巢血管生成，导致卵巢组织缺氧和萎缩。虽然其具体生物学机制尚不清晰，但探究ERS介导的细胞凋亡途径可能为拯救生殖衰老提供新的指导意义。

许多因素影响POF的发生都涉及氧化应激的激活，氧化应激也加速了其他相关因素的发展，包括端粒缩短、线粒体功能障碍、细胞凋亡和炎症。因此，减轻卵巢内的氧化应激对于预防或治疗POF及相关疾病至关重要。相较于合成抗氧化剂，天然产物抗氧化剂具有更高的抗氧化应激能力，同时安全性和可接受性也更强，因此可能为预防或治疗POF及相关疾病提供新的、安全的干预策略。

二、防治POF的有效策略

定期进行妇科检查和血液检查，能够提前发现卵巢功能异常的迹象，以便及时采取治疗措施。需要特别关注的是，一些疾病如甲状腺功能异常、自身免疫性疾病、某些遗传性疾病等可能会引发POF，因此，预防POF的发生需要综合考虑这些潜在风险因素。

随着科研的不断深入，不仅可以通过调整生活方式来预防和治疗POF，还有一些有希望的药物和食品成分可以改善卵巢功能。此外，对涉及卵巢功能的多个基因进行研究也可能为治疗POF提供新的机会。

1、调整生活方式

采取健康的生活方式非常重要。这包括保持均衡饮食、进行适量的锻炼以及养成良好的睡眠习惯。吸烟和过量饮酒可能会加速POF的发展，因此戒烟和限制饮酒对于维护卵巢健康至关重要。此外，肥胖可能对激素水平产生负面影响，因此，控制体重，维持健康的体质量指数(BMI在18.5～24.9 kg/m2之间)也是一项重要的措施。充足的睡眠有助于维持身体新陈代谢和激素平衡，这对于预防POF的发生非常有益。

2、药物治疗

目前，常用的POF治疗方法包括激素替代疗法(HRT)、抗氧化剂和一些临床代谢类药物。

激素替代疗法(HRT)：HRT是目前最常用的POF治疗方法之一。通过补充雌激素和孕激素，HRT有助于弥补卵巢功能减退引起的激素不足，维持卵巢组织的正常结构和功能，降低卵巢萎缩和卵泡损失的风险。但需要注意的是，长期使用HRT可能会增加血栓形成、心血管疾病和乳腺癌等风险，因此在使用前应咨询医生，特别是对于已经存在这些疾病或高风险人群。

黄体酮类药物：黄体酮类药物可以促进子宫内膜增生和生殖能力，例如，适度使用醋酸甲羟孕酮可能有助于减缓POF的进程。

脱氢表雄酮(DHEA)：DHEA是一种由肾上腺分泌的激素，可以转化为雄激素和雌激素。一些研究表明，DHEA的补充可以改善卵巢功能，对预防和治疗POF可能有帮助。

中药治疗：一些中药如育宫培麟丸也可以用于治疗卵巢早衰。中药的药理机制可能与调节激素平衡和改善卵巢功能有关，但需要在医生的指导下使用。

褪黑素治疗：褪黑素是由松果体分泌的激素，受光周期调控，主要在夜间释放。褪黑素在多个方面对卵巢健康有积极作用。首先，褪黑素通过增加解偶联蛋白(UCPs)活性、促进线粒体合成和调节线粒体稳态等方式保护线粒体，减少自由基的生成，改善卵巢功能。其次，褪黑素有助于促进DNA损伤的修复，确保基因翻译的准确性和蛋白质合成的稳定性，从而预防POF的发生。

研究表明，褪黑素存在于卵巢卵泡液和卵母细胞中，具有强大的抗氧化能力，可以清除ROS和RNS等活性氧化物质，对抗卵巢细胞的氧化应激。因此，褪黑素可能在卵母细胞的成熟、受精、胚胎发育和预防POF的快速进展中发挥多种有益作用。

黄芩苷(baicalin)是坤泰胶囊的主要成分，它通过调节雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路来改善卵巢功能。这有助于降低氧化应激对颗粒细胞活力的不良影响，减少细胞凋亡的发生。此外，谷胱甘肽、维生素C(抗坏血酸)和维生素E(α-生育酚)等天然抗氧化剂，如果口服摄入，可以预防衰老对小鼠卵母细胞质量的不利影响。

槲皮素(quercetin)是一种重要的类黄酮物质，富含于水果和蔬菜中。研究表明，给予POF大鼠槲皮素处理后，血清中的AMH、雌二醇(E2)、FSH和LH水平显著增加，同时FSH/LH比值明显下降，这表明槲皮素有助于调节POF大鼠的性激素水平。此外，槲皮素还能促进各级卵泡的发育和颗粒细胞的增殖，协同促使内分泌变化朝着正常方向发展，从而修复卵巢功能。研究还发现，槲皮素能够通过直接清除氧化自由基、脂质过氧化产物丙二醛、降低金属离子水平以及调节抗氧化酶如SOD和GSH-Px等的活性，减缓氧化应激的过程。

一些临床上使用的代谢类药物目前已经被证明对预防和治疗POF具有积极的作用。二甲双胍是糖尿病的一线治疗药物，它通过诱导沉默信息调节因子2相关酶类1(silent information regulator factor 2 related enzymes 1, SIRT1)的表达，有助于减少氧化损伤，对抗机体和细胞水平的衰老。此外，他汀类药物对女性生殖健康也产生了积极影响，尽管研究仍在进行中。另外，一些保健品被宣传可以改善POF引起的卵巢功能受损，如大豆异黄酮、葡萄籽提取物、葛根提取物等。然而，这些药物的疗效仍需要进一步的研究来证实。

3、基因治疗

目前，研究人员正在深入探索与POF相关的基因，以寻求新的治疗方法。他们利用RNA干扰技术(RNAi)和基因编辑技术(例如CRISPR-Cas9基因编辑技术)来调控与衰老有关的基因表达，甚至替换异常基因，以减缓衰老进程并延长寿命。

近年来的研究发现，SIRT1是一个重要的基因，在细胞增殖分化、能量代谢、自噬凋亡和稳态调节等多种生理过程中发挥关键作用。越来越多的研究表明，SIRT1参与了卵母细胞的发育，并有潜力延缓POF的发展。

一些关键因子如FoxO、p53和NF-κB可通过结合特定分子来调节炎症和凋亡过程。在细胞核内，SIRT1充当交通枢纽，介导去乙酰化作用，从而降低上述因子的转录水平，抑制细胞凋亡。在卵巢组织中，SIRT1可能通过激活ERK1/2信号通路来促使颗粒细胞对凋亡产生抵抗，直接干预卵泡闭锁的过程。此外，研究还发现，通过处理细胞，能够上调SIRT1在细胞核中的表达并抑制细胞凋亡，特别是在存在氧化应激的情况下。

以上研究表明，SIRT1可通过减少ROS的产生，起到保护机体的作用，参与调节氧化应激状态下的细胞生存环境、抑制生殖细胞凋亡，在POF中发挥潜在的保护作用。

新的研究成果表明，IDO1基因和QPRT基因的活性以及其表达水平可能与POF发病有一定关联。最近的研究发现，NAD+在POF的发展中扮演着关键角色。IDO1和QPRT是NAD+的生物合成中的两个关键基因。当这两个基因被敲除时，会导致小鼠卵巢中NAD+水平下降，进而引发小鼠动情周期紊乱、卵巢储备减少和POF的发生。通过调控这些基因的表达，或许可以有效改善POF小鼠的卵巢功能，为防治POF提供了一种潜在的治疗途径。此外，FOXO3a基因和BCL2基因也被认为可能与POF发病有关。

CRISPR-Cas9是一种新兴的基因编辑技术，能够精确地修改基因序列，从而影响基因的表达。鉴于POF与氧化应激有关，将表达SOD1基因的载体引入体内可以增加卵巢内SOD1的表达，从而减少卵巢细胞受氧化应激的损伤。同时，引入表达FSH基因的载体则可以促进卵巢内卵泡的发育和雌激素的合成，有望改善卵巢功能的激素水平。这些方法在动物模型中已经取得了一定的成功，但仍需要进一步的研究来验证其在人体中的安全性和有效性。

值得强调的是，基因治疗虽然具有潜在前景，但目前仍处于研究阶段，具体的应用仍需进一步的研究和实验以验证其效果和安全性。同时，在探索延缓卵巢衰老的策略时，维持健康的生活方式和药物干预仍然是主要的治疗手段。

三、总结与展望

综上所述，POF的发病原因涉及多个因素，它们相互关联并协同作用，加速了衰老的进程。因此，我们需要从多个角度来综合研究这一复杂的疾病。随着对POF的深入研究，已经发现了多种可行的防治策略，这些策略不仅有助于延缓女性卵巢的衰老，还能减少全身多系统疾病的发生。同时，它们还有助于减少流产和降低出生缺陷的发生率。未来，我们期待更多的研究能够拓宽POF治疗的途径，为女性的生殖健康提供更多选择。